Voir la source de Leucémie lymphoïde chronique

{{Infobox Maladie
 | Name            = Leucémie lymphoïde chronique
 | Image           = Chronic_lymphocytic_leukemia.jpg 
 | Caption         = '''Lymphocytes B''' ([[cytoplasme]] bleu et [[Noyau (biologie)|noyau]] violet) lors d'une leucémie lymphoïde chronique observés sur sang périphérique
 | DiseasesDB      = 2641 
 | ICD10           = {{ICD10|C|91|1|c|81}} 
 | ICD9            = {{ICD9|204.1}} 
 | ICDO            = {{ICDO|9823|3}} (CLL)<BR>9670/3 (SCL) 
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}}
La '''leucémie lymphoïde chronique''' (''LLC'') est une maladie cancéreuse du [[sang]] ([[leucémie]]), caractérisée par la prolifération de [[lymphocyte]]s ce qui la place dans la catégorie des [[hémopathie lymphoïde chronique|hémopathies lymphoïdes chroniques]]. Il s'agit de la leucémie la plus fréquente, touchant de façon préférentielle les personnes âgées de plus de 50 ans. En dehors de quelques cas familiaux, on ne connaît pas de facteurs favorisant le déclenchement de la maladie qu'ils soient environnementaux, génétiques ou infectieux. Cette affection est incurable à ce jour, mais le pronostic est extrêmement variable d'un malade à l'autre. Pour 60 % des patients il n'est pas nécessaire de commencer un traitement lors du diagnostic initial de la maladie compte tenu de sa lente évolutivité.

== Histoire ==
Les premières recherches sur les leucémies datent du {{XIXe siècle}}. La leucémie lymphoïde a été individualisée grâce aux colorations cytologiques d'[[Paul Ehrlich|Ehrlich]] au sein des leucémies chroniques vers 1880<ref>Triadou P, [http://www.john-libbey-eurotext.fr/fr/revues/bio_rech/abc/e-docs/00/00/C6/F1/article.md?type=text.html ''Quelques éléments d'histoire de l'hématologie biologique''] ''[[Annales de biologie clinique]]'' Vol 58;1: 19-28,Jan-fév 2000</ref>.

== Physiopathologie et cytologie ==
La leucémie lymphoïde chronique est définie par la prolifération monoclonale d'une population mature de [[lymphocyte B|lymphocytes B]] (il peut s'agir de lymphocytes de type T dans 5 % des cas) ; ces lymphocytes vont envahir progressivement le [[sang]], les [[organe lymphoïde|organes lymphoïdes]] et la [[moelle osseuse]]<ref>Rozman C, Montserrat E, [http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199510193331606 ''Chronic lymphocytic leukemia'']. N Engl J Med, 1995;333:1052–105</ref>.
 
Les mécanismes cellulaires induisant la prolifération des lymphocytes sont imparfaitement connus. On estime que les lymphocytes en cause dérivent des couronnes péri-folliculaire des ganglions, que certains réarrangements dans les gènes d'immunoglobulines induisent des lymphocytes de type B, que ce sont les processus de [[apoptose|mort programmée cellulaire]] qui sont perturbés et non la surexpression d'[[oncogène]] de multiplication. La dysrégulation semble atteindre une sous-population particulière de lymphocytes B étroitement impliquée dans l'ordonnancement de la reconnaissance et la tolérance du soi. Cette atteinte sélective explique probablement la grande quantité de [[Maladie auto-immune|maladies auto-immunes]] compliquant la leucémie lymphoïde chronique.

L'étude du réarrangement des gènes d'immunoglobulines montre de nombreuses mutations somatiques ce qui est caractéristique des lymphocytes matures à un stade post-germinal, et non pas de lymphocytes naïfs. Il existe également de nombreuses [[Anomalie chromosomique|anomalies chromosomiques]] acquises au sein des lignées leucémiques, ce qui pourrait contribuer à leur prolifération, avec notamment une délétion d'une partie du [[chromosome 13 humain|chromosome 13]], une [[trisomie]] [[chromosome 12 humain|12]], des délétions sur le [[chromosome 17 humain|chromosome 17]] ou [[chromosome 11 humain|11]]<ref name="Hallek 2018">Hallek M, Shanafelt TD, Eichhorst B, [http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30422-7/fulltext ''Chronic lymphocytic leukaemia''], Lancet, 2018;391:1524–1537</ref>. Il peut exister des mutations acquises sur certains gènes, comme sur le ''[[TP53]]''<ref>Zenz T, Benner A, Dohner H, Stilgenbauer S, [https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/cc.7.24.7245 ''Chronic lymphocytic leukemia and treatment resistance in cancer: the role of the p53 pathway''], Cell Cycle, 2008;7:3810–3814</ref>, entraînant une dysfonction de cette voie.

Ces lymphocytes B expriment normalement à leur surface membranaire des protéines antigéniques dites [[cluster de différenciation]] (CD) caractéristiques de l'origine B : le [[CD19]], le [[CD20]], ainsi que de façon anormale le [[CD5]] (marqueur exprimé normalement par les lymphocytes T) et le [[CD23]]. Les CD5 et CD23 sont parfois présents sur des lymphocytes B lors de leur activation antigénique, mais pas de façon constante. Des lymphocytes B CD5+ se voient également chez des patients atteints de maladies auto-immunes. La population leucémique est ainsi CD19+ CD20+ CD5+.

Les lymphocytes B leucémiques expriment avec une faible intensité la même [[immunoglobuline]] de membrane à chaîne légère κ ou λ et chaîne lourde de type M (parfois de type D) ce qui caractérise leur caractère monoclonal (IgG et IgA dans 10 % des cas).

Ces cellules lymphocytaires B sont immuno-incompétentes donc incapables de répondre à la stimulation antigénique pour fabriquer des anticorps et défendre l'organisme contre une agression. Ils expriment de façon réduite, en particulier, les récepteurs membranaires qui sont présents en grand nombre sur les lymphocytes B normaux. Ce déficit ne semble pas être dû à un défaut de synthèse mais à une anomalie de repliement empêchant leur expression sur la membrane cellulaire<ref>{{en}} Payelle-Brogard B, Dumas G, Magnac C {{Et al.}} « {{Lang|en|Abnormal levels of the alpha chain of the CD22 adhesion molecule may account for low CD22 surface expression in chronic lymphocytic leukemia}} » ''[[Leukemia (revue)|Leukemia]]'', 2006;20:877-878 {{DOI|10.1046/j.1365-2141.2002.03759.x}}</ref>.

Ces lymphocytes B monoclonaux présentent de manière fréquente de nombreuses mutations ainsi que des anomalies chromosomiques sans que le rôle exact de ces derniers dans la genèse de la leucémie puisse être établi<ref name="lancet2008"/>.

L'hypothèse d'une [[apoptose]] réduite (mort cellulaire programmée) a été évoquée comme possible cause de la prolifération de lymphocytes matures : l'expression de certains gènes en rapport avec l'inhibition de l'apoptose semble être augmentée dans certains cas<ref name="lancet2008"/>.

== Causes ==
Elles sont mal comprises et probablement souvent multifactorielles (peut être, rarement, génétiques car quelques cas familiaux ont été signalés). Comme pour d'autres maladies ayant une composante auto-immune, des facteurs environnementaux sont évoqués, notamment par une étude cas-témoin faite dans 3 régions françaises. Ce travail a recherché les [[facteurs de risque]] de développer un [[lymphome non hodgkinien]] (hémopathies lymphoïdes telles qu'on les observe depuis quelques décennies). Chez 298 malades, comparés à et 276 témoins) ; les facteurs étudiés ont été la consommation de [[tabac]] et d'[[boisson alcoolisée|alcool]], l'usage de [[Teinture capillaire|teintures capillaires]], l’exposition au soleil et aux [[radiographie]]s, l’influence de [[maladies allergiques]], [[maladies infectieuses|infectieuses]] et non infectieuses, de [[médicament]]s, de [[vaccin]]s, de la santé et la proximité avec des [[animaux]] lors de l'enfance. L'étude (sur la base d'[[immunophénotypage]] à partir d'[[analyses de sang]]) a décrit des marqueurs de [[prolifération cellulaire]] et d’[[apoptose]] pour cette maladie, et elle pose la question de l’[[hypothèse hygiéniste]] et du « paradigme TH1/TH2 »<ref>Casey R (2006) ''Étude cas-témoin multicentrique des facteurs de risque des hémopathies lymphoïdes'' (Doctoral dissertation, Dijon) ([https://www.theses.fr/2006DIJOMU02 résumé])</ref>.

== Épidémiologie ==
=== Épidémiologie descriptive ===
En matière de leucémie lymphoïde chronique, le [[âge moyen|pic de fréquence]] se situe vers l'âge de 65 ans. La LLC est exceptionnelle avant 40 ans, touche un patient de plus de 50 ans dans 90 % des cas et de plus de 60 ans dans 66 %.

C'est la leucémie chronique la plus fréquente dans les pays occidentaux, son [[Incidence (épidémiologie)|incidence]] est évaluée à 3,5 nouveaux cas pour {{nombre|100000|personnes}} par an aux États-Unis<ref>National Cancer Institute. [http://seer.cancer.gov/csr/1975_2001/ SEER cancer statistics review 1975–2001]</ref> avec environ 20 000 nouveaux cas et 4000 décès annuels<ref>Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. [https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21708 ''Cancer statistics 2022''], CA Cancer J Clin, 2022;72:7-33</ref>.

Elle est plus rare en [[Extrême-Orient]]<ref name="lancet2008"/>.

=== Épidémiologie analytique ===
Il semble parfois exister une prédisposition familiale avec un risque multiplié par trois si un membre de la fratrie est atteint<ref>Sellick GS, Catovsky D, Houlston RS, [http://www.seminoncol.org/article/S0093-7754(06)00022-4/abstract ''Familial chronic lymphocytic leukemia''], Semin Oncol, 2006;33:195-201</ref>, avec des facteurs de confusion parfois possibles.

L'exposition à un [[pesticide]] défoliant, l'[[agent orange]] (ou aux résidus de Dioxines qu'il contenait), pourrait augmenter le risque de la maladie<ref name="lancet2008">Dighiero G, Hamblin TJ, [371:1017-1029 ''Chronic lymphocytic leukaemia''], Lancet, 2008;371:1017-1029</ref>. Le risque est également majoré chez ceux qui vivent dans une ferme<ref name="Salger 2014">Slager, SL, Benavente, Y, Blair, A et al. [https://academic.oup.com/jncimono/article/2014/48/41/932946 ''Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project''], J Natl Cancer Inst Monogr. 2014;2014:41–51</ref>.

De même, le rôle potentialisateur d'une [[irradiation]] reste controversé<ref>Hamblin TJ, [http://www.lrjournal.com/article/S0145-2126(07)00335-9/abstract ''Have we been wrong about ionizing radiation and chronic lymphocytic leukemia?''], Leuk Res, 2008;32:523-525</ref>.

Des infections répétées, en particulier pulmonaires<ref>Landgren O, Rapkin JS, Caporaso NE et al. [http://www.bloodjournal.org/content/109/5/2198 ''Respiratory tract infections and subsequent risk of chronic lymphocytic leukemia''], Blood, 2007;109:2198–2201</ref>, semblent cependant représenter un facteur de risque de la maladie, probablement en raison d'une stimulation itérative du système immunitaire<ref name="Salger 2014"/>.

Certaines essences peuvent également contenir des composés susceptibles de provoquer ce genre de maladie<ref>https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0013935105802439</ref>.

== Éléments diagnostiques ==

Le [[diagnostic (médecine)|diagnostic]] est souvent suspecté sur l'apparition chez un sujet âgé de nombreux ganglions superficiels et accessibles à la palpation ([[adénopathie]]s). Le plus souvent le diagnostic est suspecté devant une augmentation du nombre de lymphocytes ([[lymphocytose]]) à la [[hémogramme|numération formule sanguine]] à plus de {{formatnum:4000}}/[[Litre#Conversion|µl]]. Dans tous les cas cette augmentation est confirmée sur plusieurs examens.

=== Présentation clinique ===
Dans environ un tiers des cas, il n'existe aucun [[signe clinique]] de la maladie. Celle-ci est souvent découverte au décours d'une [[Prélèvement sanguin|prise de sang]] (comportant un hémogramme) demandé à titre systématique<ref name="Hallek 2018"/>. La forme clinique la plus fréquente reste la découverte par le patient ou au cours d'un examen d'une [[adénopathie]] superficielle ou d'une [[splénomégalie]] (rate augmentée de volume). Plus rarement, le diagnostic est porté au détour d'une complication infectieuse ou d'une manifestation auto-immune. La présence d'une [[fièvre]], de [[sueurs nocturnes]] ou d'une altération de l'état général doit faire rechercher une infection sous-jacente, une transformation de la LLC en [[lymphome]] de haut-grade ([[syndrome de Richter]]) ou un [[cancer]] touchant d'autres organes.

=== Examens complémentaires ===
==== Bilan systématique ====
Une fois le diagnostic suspecté, le bilan diagnostique comprendra de façon systématique un [[hémogramme]] avec [[frottis sanguin]], une étude immunophénotypique des lymphocytes sanguins par [[cytométrie en flux]], un [[caryotype]], une [[électrophorèse des protéines]] sériques complétée par une [[immunoélectrophorèse]], plus sensible, un [[test de Coombs]] et une [[radiographie]] thoracique.

L'[[immunophénotypage]] des lymphocytes sanguins (circulants) est l'examen central du diagnostic. il confirme la présence d'une prolifération monoclonale de lymphocytes B (CD19+ CD20+) co-exprimant CD5+, marqueur habituel des [[lymphocyte T|lymphocytes T]]. Le caractère monoclonal est caractérisé par l'expression d'une seule chaîne légère κ ou λ.

L'immunophénotypage suffit au diagnostic, il permet le calcul du score de Matutes qui établit le diagnostic de LLC s'il est égal à 4 ou 5<ref name="matutes1994">{{Cite pmid |7523797}}</ref> : 
{| class="wikitable"
 ! Points
 ! 1
 ! 0
 |-
 ! Immunoglobuline de surface
 | Expression faible
 | Expression forte
 |-
 ! Expression du CD5
 | style="text-align:center;" | + 
 | style="text-align:center;" | -
 |-
 ! Expression du CD23
 | style="text-align:center;" | +
 | style="text-align:center;" | -
 |-
 ! Expression du CD79b
 | style="text-align:center;" | Faible ou nulle
 | style="text-align:center;" | Forte
 |-
 ! Expression de FMC7
 | style="text-align:center;" | -
 | style="text-align:center;" | +
|}
L'[[hémogramme]] montrera de façon constante un nombre de lymphocytes supérieure à {{formatnum:4000}}/[[Litre#Conversion|µl]] ([[lymphocytose]]). Cette lymphocytose est indispensable au diagnostic. Elle est variable et atteint parfois des valeurs très élevées (> {{formatnum:200000}}/[[Litre#Conversion|µl]]). L'[[anémie]] et la [[thrombopénie]] (baisse du nombre de plaquettes sanguines) ne sont pas systématiques et sont caractéristiques de formes plus graves. Les causes de l'anémie et de la thrombopénie sont plurifactorielles : auto-immunité, érythroblastopénie auto immune, splénomégalie, défaut de production médullaire du fait de l'envahissement de la moelle, et inflammation.

Le frottis sanguin montre fréquemment des cellules altérées et des noyaux nus, appelés « ombre de Gümprecht ».

L'électrophorèse des protides décèle une hypogammaglobulinémie (dans 30 à 60 % des LLC). L'immunoélectrophorèse peut révéler la présence d'une immunoglobulinémie monoclonale (dans 10 % des cas de LLC). Enfin, le test de Coombs peut montrer une auto-immunisation anti-érythrocytaire.

L'examen cytogénétique ([[caryotype]]) des cellules de la lignée lymphocytaire n'est pas indispensable au diagnostic mais semble avoir une valeur pronostique importante. Le [[caryotype]] retrouve des anomalies chromosomiques dans 50 % à 80 % des cas. Les anomalies les plus fréquemment retrouvées sont une [[délétion]] du bras long du chromosome 13 (délétion 13q) et la [[trisomie]] du chromosome 12. Certaines anomalies sont de mauvais pronostic comme les [[délétion]]s des chromosomes 11 et 17 (17p avec perte du gène suppresseur de tumeur ''[[P53]]'') de même que des anomalies du bras long du chromosome 11 (11q23).

==== Bilan optionnel ====
Depuis le développement de l'immunophénotypage, le [[myélogramme]], nécessitant une ponction de la moelle osseuse, n'est plus indispensable au diagnostic. La biopsie ostéomédullaire ou ganglionnaire peut être utile dans certains diagnostic difficiles ou lors d'une suspicion de transformation en lymphome de haut grade ([[syndrome de Richter]]).

== Formes cliniques ==
* Le [[lymphome lymphocytique]] ayant un syndrome tumoral au premier plan, prépondérant sur la phase leucémique.
* Les leucémies lymphoïdes chroniques de phénotype B CD5(-) représentent environ 10 % des LLC.
* Les leucémies lymphoïdes chroniques de phénotype T (leucémies à grands lymphocytes granuleux) représentent environ 5 % des LLC.

Une prolifération modérée monoclonale de lymphocytes B (moins de 5000 éléments par mm3, sans signe clinique, est considérée comme une forme précoce de la maladie<ref name="Rawstron 2008">Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ et al. [http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa075290 ''Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia''], N Engl J Med, 2008;359:575–583</ref>, appelée « lymphocytose B monoclonale »<ref>Marti GE, Rawstron AC, Ghia P et al. [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2141.2005.05550.x ''Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis''], Br J Haematol, 2005;130:325–332</ref>. Son risque évolutif est faible et sa transformation en une leucémie justifiant un traitement est de l'ordre de 1% par an<ref name="Rawstron 2008"/>.

== Diagnostic différentiel ==
Les principaux diagnostics différentiels de la leucémie lymphoïde chronique peuvent être les [[hyperlymphocytose]]s infectieuses, le [[lymphome non-Hodgkinien]], le [[lymphome du manteau]], la [[leucémie à prolymphocyte]]s, la [[Tricholeucémie|leucémie à tricholeucocytes]], la [[maladie de Waldenström]].

Dans certains cas, il existe un prolifération monoclonale de lymphocytes mais dont le nombre reste en deçà du seuil duquel on pose le diagnostic de LLC. Cette entité, appelé ''lymphocytose monoclonale de type B'' pourrait être une forme pré-leucémique, mais cela reste discuté<ref>{{en}} Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, {{et al.}} ''Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis'', Br J Haematol, 2005;130:325-32 {{PMID|16042682}} {{DOI|10.1111/j.1365-2141.2005.05550.x}}</ref>.

== Histoire naturelle de la maladie ==
=== Complications ===
L'[[hyperuricémie]] (augmentation du taux d'acide urique dans le sang) n'est pas rare.

Le syndrome de Richter survient dans 10 % des cas, se caractérisant par un syndrome tumoral lié à l'envahissement de l'organisme par une multiplication de cellules lymphocytaires B pouvant mimer un [[Lymphome non-hodgkinien|lymphome malin non-hodgkinien]] : il s'agit en fait d'un lymphome de type immunoblastique à grandes cellules.

L'[[insuffisance médullaire]] peut être consécutive à l'envahissement de la moelle osseuse ce qui vient limiter sa production de cellules sanguines. La diminution de fabrication des globules rouges ([[érythrocyte]]s) conduit à l'[[anémie]], celle des [[Thrombocyte|plaquettes]] à la thrombopénie et aux syndromes [[Hémorragie|hémorragiques]], celle des polynucléaires neutrophiles ([[granulocyte]]s) favorise les [[infection]]s bactériennes.

Le déficit d'immunité humoral est en grande partie lié à l'hypogammaglobulinémie qui sera confirmée par une électrophorèse des protéines sériques et un dosage pondéral des IgG, IgM, et IgA. Les infections sont plus fréquentes sont bactériennes et touchent la sphère ORL et pulmonaire.

L'auto-immunité qui se développe dans de rares cas peut entraîner des anémies hémolytiques auto-immunes avec test de Coombs direct positif (et baisse de l'[[haptoglobine]]).

=== Pronostic ===
Le [[Pronostic (médecine)|pronostic]] de la leucémie lymphoïde chronique est extrêmement variable suivant les patients. Des classifications pronostiques ont été développées pour adapter le traitement au rythme évolutif de la maladie. Celles les plus fréquemment utilisées sont la ''classification de Rai''<ref name="RAI">[http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/reprint/46/2/219 ''Clinical Staging of Chronic Lymphocytic Leukemia'' Rai KR, all ''Bloodjournal'' 1975 Aug;46(2):219-34]</ref> aux [[États-Unis]] et la ''classification de Binet''<ref name="Binet">''A clinical staging system for chronic lymphocytic leukemia: prognostic significance'' Binet JL et col "''Cancer''" 1977 Aug;40(2):855-64.</ref> en [[Europe]].

{| class=wikitable
| colspan="5" | Classification de Binet<ref name="Binet"/>
|----
| Stades
| Pronostic
| Critères de définition
| Répartition des LLC en %
| survie médiane   (en mois)
|----- style="background-color: #FCFFE5;" |
| Stade A 
| Bon pronostic
| Lymphocytose, taux d'hémoglobine > 100 g/l et numération des plaquettes > 100 G/l, <br/>moins de trois aires ganglionnaires atteintes
| 63 %
| > 120
|-----
| Stade B 
| Pronostic intermédiaire
| Lymphocytose, taux d'hémoglobine > 100 g/l et numération des plaquettes > 100 G/l, <br/> plus de trois aires ganglionnaires atteintes
| 30 %
| 70
|----- style="background-color: #FCFFE5;" |
| Stade C 
| Mauvais pronostic
| Lymphocytose, taux d'hémoglobine < 100 g/l ou numération des plaquettes < 100 G/l, <br/> quel que soit le nombre d'aires lymphoïdes atteintes
| 7 %
| 40
|}

Les aires lymphoïdes peuvent être les aires cervicales, axillaires, inguinales (qu'elles soient unilatérales ou bilatérales), la rate ou le foie. Ces anomalies étant déterminées par la palpation lors de l'examen clinique.


{| class=wikitable
| colspan="4" | Classification de RAI (publiée en 1975<ref name="RAI"/> révisée en 1980)
|----
| Stades
| Critères de définition
| Pronostic 
| survie médiane   (en mois)
|----- style="background-color: #FCFFE5;" |
|Stade 0
|Lymphocytose sanguine <math>>5.10^9 </math>/L et médullaire isolées sans adénopathies ni splénomégalie
|Bon pronostic
| > 120
|-----
|stade I
|Stade 0 (hyperleucocytose) et adénopathies sans splénomégalie ni hépatomégalie
| rowspan="2" | pronostic intermédiaire
| > 100
|----- style="background-color: #FCFFE5;" |
|Stade II
|Stade 0 et splénomégalie et/ou adénopathies et/ou hépatomégalie
| 70
|-----
|Stade III
|Stade 0 et anémie (Hb < 11g/dl) qu'il y ait ou non adénopathies ou splénomégalie ou hépatomégalie
| rowspan="2" |Mauvais pronostic
| rowspan="2" | 24
|----- style="background-color: #FCFFE5;" |
|Stade IV
|Stade 0 et thrombopénie (Plaq < 100 000/mm3 ) qu'il y ait ou non adénopathies ou splénomégalie ou hépatomégalie
|}

Ces classifications sont suffisamment précises pour caractériser les formes graves. Il existe cependant de nouveaux marqueurs biologiques permettant de mieux connaître le pronostic des LLC. Certains paramètres biologiques ont une valeur pronostic péjorative comme :
* un temps de doublement du nombre de lymphocytes circulants inférieur à 12 mois ;
* un taux sérique des [[Lactate déshydrogénase|LDH]] ou de [[thymidine kinase]]<ref>Hallek M, Langenmayer I, Nerl C et al. [http://www.bloodjournal.org/content/93/5/1732.long ''Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease-progression in early, non-smoldering chronic lymphocytic leukemia''], Blood, 1999;93:1732–1737</ref> élevé ;
* un taux sérique de [[β2 microglobuline]]s élevé<ref>Hallek M, Wanders L, Ostwald M et al. [https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/10428199609054782 ''Serum beta(2)-microglobulin and serum thymidine kinase are independent predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and immunocytoma''], Leuk Lymphoma, 1996;22:439–447</ref> ;
* la présence d'une mutation du [[TP53]]<ref>Zenz T, Eichhorst B, Busch R et al. [http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2009.27.8762 ''TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia''], J Clin Oncol, 2010;28:4473–4479</ref>, ou l'absence de mutation sur le ''IGHC''<ref>Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK, [http://www.bloodjournal.org/content/94/6/1848 ''Unmutated Ig V-H genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia''], Blood, 1999;94:1848–1854</ref> ;
* une expression du ZAP-70<ref>Rassenti LZ, Jain S, Keating MJ et al. [http://www.bloodjournal.org/content/112/5/1923 ''Relative value of ZAP-70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia''], Blood, 2008;112:1923–1930</ref>, du [[CD49]]d<ref>Bulian P, Shanafelt TD, Fegan C et al. [http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2013.50.8515 ''CD49d is the strongest flow cytometry-based predictor of overall survival in chronic lymphocytic leukemia''], J Clin Oncol, 2014;32:897–904</ref>.

L'ensemble de ces facteurs ont été intégrés dans un nouvel index permettant de prédire les formes à mauvais pronostic<ref>The International CLL IPI working group, [http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30029-8/fulltext ''An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data''], Lancet Oncol, 2016;17:779–790</ref>.

== Traitement ==
La prise en charge de la leucémie lymphoïde chronique a fait l'objet de la publication de [[recommandation (médecine)|recommandation]]s. Celle de l' « International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia » datent de 2018<ref>Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. [https://ashpublications.org/blood/article/131/25/2745/37141/iwCLL-guidelines-for-diagnosis-indications-for ''iwCLL Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL''], Blood, 2018;131:2745-2760</ref>.

Le traitement dépend du stade de la maladie. Selon la classification de Binet, il n'y a pas d'indication aujourd'hui à traiter les patients au stade A, ce qui correspond à 70 à 80 % des patients au diagnostic ; en revanche, il est nécessaire de traiter les patients de stade B qui présenteraient des critères d'évolutivité (adénopathies volumineuses, hépatomégalie, splénomégalie, signes généraux) et de stade C dans tous les cas. Le traitement repose sur la [[chimiothérapie]] orale ou injectable. Les [[thérapie ciblée|thérapies ciblées]] tendent à prendre le pas, du moins dans les formes les plus sévères<ref>Burger J, [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1908213 ''Treatment of chronic lymphocytic leukemia''], N Engl J Med, 2020;383:460-473</ref>. Dans les formes de mauvais pronostic, il peut être proposé un traitement intensif sous la forme d'une chimiothérapie intensive suivie d'une [[Transplantation de moelle|greffe de moelle]]; il peut s'agir d'une autogreffe (le donneur étant le patient lui-même), ou d'une allogreffe (le donneur étant un membre de sa fratrie ou un donneur volontaire de moelle).

Les complications évolutives sont traitées de façon spécifique.

=== Modalités thérapeutiques ===
==== Chimiothérapie ====
Les produits de chimiothérapie utilisés dans le traitement intensif de la leucémie lymphoïde sont le [[chlorambucil]] employé seul, la [[fludarabine]] employée seule, des cures mensuelles de chimiothérapie de type CHOP (association de quatre agents: Cyclophosphamide-(H)adryamicine-Oncovin(vincristine)-Prednisone).

==== Thérapie ciblée ====
Les cellules leucémiques étant CD20+, un anti-CD20 (anticorps monoclonal reconnaissant spécifiquement le CD20) peut être utilisé lors du traitement. Le [[rituximab]] (Mabthera), associée à la [[fludarabine]] et à la [[cyclophosphamide]] fait ainsi partie de l'arsenal thérapeutique<ref>Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. [http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)61381-5/fulltext ''Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial''], Lancet, 2010;376:1164–1174</ref>, constituant la chimiothérapie de référence pour la maladie. Un autre anti CD20, l'[[obinutuzumab]] est utilisé avec le [[chlorambucil]]<ref>Goede V, Fischer K, Busch R et al. [http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1313984 ''Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions''], N Engl J Med, 2014;370:1101–1110</ref>.

Une autre cible est la [[tyrosine kinase de Bruton]] dont l'expression est majorée dans les cellules leucémiques. L'[[ibrutinib]], étant un inhibiteur de cet enzyme, entraînant l'[[apoptose]] (la mort) des cellules leucémiques, permet des rémissions plus prolongées, même chez les formes réfractaires ou récidivantes<ref>Byrd JC, Furman RR, Coutre SE et al. [http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1215637 ''Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia''], N Engl J Med, 2013;369:32-42</ref>. L'[[acalabrutinib]] est également supérieur au traitement conventionnel dans les formes récidivantes ou réfractaires<ref>Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. [https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8015 ''ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia'', J Clin Oncol 2020;38:8015-8015]</ref>.

L'[[idelalisib]] a également été testé (il provoque une apoptose) en cas de délétion 17p ou mutation TP53 ; néanmoins, les essais cliniques le concernant ont été arrêtés en raison d'une surmortalité par infections<ref>{{Lien web|titre=Idelalisib (Zydelig®) : restrictions concernant son utilisation dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et du lymphome folliculaire (LF) en rechute à la suite de nouveaux résultats d’essais cliniques- Lettre aux professionnels de santé - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé|url=http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Idelalisib-Zydelig-R-restrictions-concernant-son-utilisation-dans-le-traitement-de-la-leucemie-lymphoide-chronique-LLC-et-du-lymphome-folliculaire-LF-en-rechute-a-la-suite-de-nouveaux-resultats-d-essais-cliniques-Lettre-aux-professionnels-de-sante|site=ansm.sante.fr|consulté le=2016-11-21}}</ref>. Le [[duvelisib]], de mode d'action identique, est actif sur les formes réfracatires ou récidivantes<ref>Flinn IW, Hillmen P, Montillo M et al. [https://ashpublications.org/blood/article/132/23/2446/40003/The-phase-3-DUO-trial-duvelisib-vs-ofatumumab-in ''The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL''], Blood 2018;132:2446-2455</ref>.

Le [[venetoclax]], un inhibiteur du [[Bcl-2]], permet d'avoir certaines réponses dans des formes réfractaires<ref>Roberts AW, Davids MS, Pagel JM et al. [http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1513257 ''Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia''], N Engl J Med, 2016;374:311–322</ref>.

==== Thérapie cellulaire ====

Le [[transfert adoptif de cellules]] ciblant le [[CD19]] constitue une piste de recherche<ref>Gauthier J, Hirayama AV, Purushe J et al. [https://ashpublications.org/blood/article/135/19/1650/452522/Feasibility-and-efficacy-of-CD19-targeted-CAR-T ''Feasibility and efficacy of CD19-targeted CAR T cells with concurrent ibrutinib for CLL after ibrutinib failure''], Blood, 2020;135:1650-1660</ref>.

==== Traitement des complications auto-immunes ====
Les complications auto-immunes sont traitées avec une [[corticothérapie]] générale continue. En deuxième intention, l'injection en intraveineuse d'[[immunoglobuline]]s permet une amélioration transitoire. La [[radiothérapie]] de la rate voire l'ablation chirurgicale de cette dernière ([[splénectomie]]) sont utiles en dernier recours.

==== Traitement des complications infectieuses ====
* Les complications infectieuses d'origine [[bactérie]]nne sont traitées par des [[antibiotique]]s adaptés.
* Les infections itératives liées à un déficit de l'immunité humorale caractérisé par une hypogammaglobulinémie peuvent être prévenues par l'utilisation d'[[immunoglobuline]]s intraveineuses polyvalentes.
* En cas de lymphopénie CD4, traduisant un déficit de l'immunité cellulaire, un traitement préventif de la pneumocystose par Bactrim est indiqué.

=== Stratégie thérapeutique ===
==== Stade A de Binet ====
Il existe à l'heure actuelle un consensus pour ne pas traiter les patients atteints de LLC au stade A.

==== Stade B et C de Binet ====
Le traitement de référence actuel (gold standard) est l'association [[fludarabine]] + [[cyclophosphamide]] + [[rituximab]]<ref name="Hallek 2018"/>. Chez le patient âgé, l'association [[bendamustine]] + [[rituximab]], mieux tolérée, peut être proposée<ref>Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al. [http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30051-1/fulltext ''First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial''], Lancet Oncol, 2016;17:928–942</ref>.
==== Traitement d'entretien ====
Différents traitements sont proposés pour minimiser le risque de rechute : l'[[alemtuzumab]]<ref>Schweighofer CD, Ritgen M, Eichhorst BF et al. [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2141.2008.07394.x ''Consolidation with alemtuzumab improves progression-free survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in first remission: long-term follow-up of a randomized phase III trial of the German CLL Study Group (GCLLSG)''], Br J Haematol, 2009;144:95–98</ref>, l'[[ofatumumab]]<ref>Strati P, Lanasa M, Call TG et al. [http://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(16)30064-3/fulltext''Ofatumumab monotherapy as a consolidation strategy in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia: a phase 2 trial''], Lancet Haematol, 2016;3:e407–e414</ref> ou le [[rituximab]]<ref>Greil R, Obrtlikova P, Smolej L et al. [http://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(16)30045-X/fulltext ''Rituximab maintenance versus observation alone in patients with chronic lymphocytic leukaemia who respond to first-line or second-line rituximab-containing chemoimmunotherapy: final results of the AGMT CLL-8a Mabtenance randomised trial''], Lancet Haematol, 2016;3:e317–e329</ref> parviennent à ce but, avec, cependant, une toxicité variable.

==== Rechute ====
L'[[ibrutinib]] ou l'[[idelalisib]] peuvent être employés. La [[transplantation de moelle|greffe de moelle]] peut être également proposé chez le sujet jeune.

== Notes et références ==
{{Références}} 

== Annexes ==
=== Liens externes ===
* [http://www.sillc-asso.org/ SiLLC France]
{{Liens}}

{{Portail|médecine|hématologie}}

{{DEFAULTSORT:Leucemie lymphoide chronique}}
[[Catégorie:Hémopathie maligne]]