Dabigatran

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Modèle:Infobox Chimie Le dabigatran est un médicament anticoagulant oral direct, de type inhibiteur direct de la thrombine.

Métabolisme

Il est donné sous forme de prodrogue, l'étexilate de dabigatran, cette dernière étant transformée en dabigatran après absorption digestive. Cette dernière est rapide et le pic plasmatique est atteint en deux heures[1]. Sa biodisponibilité est faible, inférieure à 10 %[2].

Il se fixe sur la thrombine que cette dernière soit liée à la fibrine ou non (ce qui n'est pas le cas des héparines). Par ce biais, il empêche la transformation du fibrinogène en fibrine.

Sa demi-vie est d'un peu plus de Modèle:Nobr, reflétant sa durée d'action, et son excrétion est essentiellement rénale avec des risques de surdosage en cas d'Modèle:Page h'. 20 % du produit est excrété par les voies biliaires[3]. Il est dialysable[4].

Son élimination est réduite par l'administration de quinidine et d'amiodarone[5], mais pas de manière suffisante pour nécessiter l'adaptation des doses[6].

Il existe maintenant un antagoniste spécifique en cas d'hémorragie majeure ou de nécessité d'opération chirurgicale urgente[7].

La transfusion de facteurs de la coagulation ne semble pas être efficace[8].

Son métabolisme n'est pas modifié par l'alimentation[9], ce qui en fait l'un des avantages par rapport aux antivitamines K.

Environ un tiers de la population comporte une mutation génétique ayant pour conséquence un taux sanguin moindre de dabigatran avec un risque de saignement plus faible, sans baisse de l'efficacité démontrée[10].

Interactions médicamenteuses

La quinidine, le kétoconazole, l'amiodarone, le vérapamil augmentent le taux sérique de dabigatran en augmentant son absorption gastrique. Au contraire, la rifampicine diminue son taux sérique[3].

Tests de coagulation

En règle générale, ils ne sont pas nécessaires pour adapter les doses. Le temps de thrombine et le temps d'écarine sont les deux meilleurs tests en cas de besoin[11], le taux de prothrombine (et l'INR) n'étant pas adapté, l'INR pouvant être, en particulier, parfois fortement augmenté en l'absence de surdosage[12].

Le temps de thrombine est substantiellement augmenté avec des traces de produit[13]. Sa version, dite « diluée » (Hémoclot), permettrait d'évaluer correctement la concentration sanguine en dabigatran[14].

Doses

Les comprimés sont dosés à Modèle:Unité,Modèle:Unité et Modèle:Unité. La dose utilisée dans la fibrillation auriculaire est de Modèle:Unité deux fois, ou de Modèle:Unité en deux fois en cas d'insuffisance rénale modérée ou d'association avec d'autres médicaments de type antiagrégant plaquettaire. La dose de Modèle:Unité deux fois n'est pas prise en compte dans les recommandations américaines[15] mais seulement dans les recommandations européennes[16].

Les doses n'ont pas besoin d'être adaptées selon les tests de coagulation, contrairement aux antagonistes de la vitamine K[17].

La non surveillance biologique est l'un des grands avantages de cette molécule mais ce concept reste discuté par certains qui soulignent qu'il existe des données non publiées par le fabricant suggérant qu'une vérification de la concentration sanguine de la molécule pourrait, en adaptant les doses, diminuer substantiellement le risque de complications hémorragiques[18].

Effets secondaires

Il ne semble pas avoir de toxicité hépatique, contrairement à son prédécesseur, le ximélagatran.

Il semblait exister une discrète majoration du risque d'infarctus du myocarde[19] et de syndrome coronarien aigu[20] dans l'étude initiale (RELY-trial), mais cela n'a pas été confirmé dans une large méta-analyse[21].

L'effet secondaire le plus commun est la dyspepsie, retrouvée chez un patient sur 20[22].

Le principal risque est, par essence, le risque hémorragique, qui ne semble pas être supérieur à celui des AVK[23], sauf chez la personne âgée où le risque est majoré, surtout aux fortes doses (Modèle:Unité/2 deux fois)[24].

Les patients âgés ayant une insuffisance rénale aigüe sont à surveillés tout particulièrement car l'index concentration plasmatique par rapport à la dose administrée est très élevée chez ces patients[25].

Des troubles digestifs sont fréquents à l’initiation du traitement, qui peuvent être amélioré par la prise d'inhibiteurs de la pompe à protron[26].

Suivi des Patients

Comme pour tous les anticoagulants à prise orale, la prise de Dabigatran ne nécessite pas de suivi du dosage, sauf pour des personnes courant des risques particuliers : poids extrêmes, des risques de saignements (surtout en cas de récidive hémorragique), un âge avancé. En cas de programmation chirurgicale invasive pour les personnes traités sous Bétrixaban, un suivi pourrait aussi être envisagé.

Efficacité

La balance bénéfice-risque du Dabigatran n'est pas meilleure que celle des héparines de bas poids moléculaires[27], administrées en injection sous-cutanée, dans la prévention de la maladie thrombo-embolique (phlébite et/ou embolie pulmonaire) dans les suites d'une chirurgie de la hanche[28] ou du genou[29]Modèle:,[30]. Il est alors administré à des doses comprises entre 150 et Modèle:Unité/2 en une prise.

À la dose comprise entre Modèle:Unité/2 deuxModèle:Unité par jour, il pourrait être intéressant dans la prévention des accidents emboliques lors d'une fibrillation auriculaire (trouble du rythme cardiaque), lorsque le traitement par anti-vitamine K est difficile à équilibrer[31]. La réduction du risque embolique est similaire à celle des AVK sous Modèle:Unité de dabigatran (deux fois) avec un risque hémorragique inférieur. Elle est plus importante sous dabigatran Modèle:Unité (deux fois) avec un risque hémorragique équivalent[22]. En cas d'association avec un antiagrégant plaquettaire, le bénéfice de la dose de Modèle:Unité ne devient plus significatif[32].

De même, il pourrait constituer une alternative aux antivitamines K si une cardioversion est décidée[23].

Il peut servir à une alternative aux anti-vitamines K lors du traitement curatif (et non plus préventif) de la maladie thrombo-embolique à la dose de Modèle:Unité/2 deux fois par jour[33].

Son efficacité s'est avérée décevante chez les porteurs de valve mécanique cardiaque avec un taux supérieur d'accident thrombo-embolique par rapport au traitement classique[34], ce qui fait que cette indication n'est pas validée[35].

Il existe maintenant un anticorps monoclonal dirigé contre le dabigatran : l’idarucizumab (nom de code : BI 655075). Il s'agit d'un fragment d’anticorps humanisé. Il a été testé comme antidote et s'avère efficace[36]Modèle:,[7]. Il entraîne la normalisation rapide des paramètres de la coagulation pendant 24h[37].

En France, la Commission de Transparence de la Haute Autorité de santé a estimé que le dabigatran n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux anticoagulants antivitamine K[38].

Divers

Le coût annuel d'un traitement pour une fibrillation auriculaire est important (plus de Modèle:Unité en 2011 à comparer avec les Modèle:Unité d'un traitement conventionnel par antivitamine K[39]). Le traitement pourrait se révéler cependant meilleur, du point de vue du coût, que les antivitamines K si le risque hémorragique ou d'accident ischémique est élevé (en tenant compte du coût des traitements et de l'invalidité consécutive aux accidents)[40].

Comparaisons avec les autres anticoagulants oraux

Les études n'ont porté que sur la comparaison avec les antagonistes de la vitamine K. Il n'existe pas de comparaison directe avec les inhibiteurs du facteur Xa comme le rivaroxaban ou l'apixaban qui ont, à peu près, les mêmes indications. La différence principale est une demi-vie plus longue pour certains de ces derniers permettant une seule prise journalière (contre deux pour le dabigatran). Le dabigatran reste le seul à avoir un antidote spécifque.

Liens externes

Notes et références

Modèle:Références Modèle:Références

Modèle:Portail

  1. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Stangier 2007
  2. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Blech 2008
  3. ↑ 3,0 et 3,1 Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Hankey 2011
  4. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Stangier 2010
  5. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Eikelboom 2010
  6. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Liesenfeld 2011
  7. ↑ 7,0 et 7,1 Modèle:Article
  8. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Eerenberg 2011
  9. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Stangier 2009
  10. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Paré 2013
  11. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées van Ryn 2010
  12. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées van Ryn 2012
  13. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Weitz 2012
  14. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Stangier 2012
  15. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Wann 2011
  16. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées esc 2010
  17. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Eriksson 2009
  18. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Cohen 2014
  19. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées FDA 2010
  20. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Uchino 2012
  21. ↑ Modèle:Article
  22. ↑ 22,0 et 22,1 Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Connolly 2009
  23. ↑ 23,0 et 23,1 Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Nagarakanti 2011
  24. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Eikelboom 2011
  25. ↑ Modèle:Article
  26. ↑ Yamashita T, Watanabe E, Ikeda T et al. Observational study of the effects of dabigatran on gastrointestinal symptoms in patients with non-valvular atrial fibrillation, J Arrhythm, 2014;30:478-84
  27. ↑ Prescrire Rédaction "Dabigatran - Pradaxa. En rester à une héparine mieux connue" Rev Prescrire 2008;28(301):806-810
  28. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Eriksson 2007-2
  29. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Eriksson 2007
  30. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Ginsberg 2009
  31. ↑ "Dabigatran - Pradaxa°. Fibrillation auriculaire : une alternative à la warfarine dans certains cas" Rev Prescrire 2011 ; 31 (338) : 888-892
  32. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Dans 2013
  33. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Schulman 2009
  34. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Eikelboom 2013
  35. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées FDA 2012
  36. ↑ Modèle:Article
  37. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Pollack 2015
  38. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées HAS 2012
  39. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Avorn 2011
  40. ↑ Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : aucun texte n’a été fourni pour les références nommées Shah 2011
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