Voir la source de BIA 10-2474

{{Infobox Chimie
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 | image = Bia102474 corrected.svg
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<!-- Général -->
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 | nomIUPAC = ''N''-cyclohexyl-''N''-méthyl-4-(1-oxydopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide
 | synonymes = 3-(1-(cyclohexyl(méthyl)carbamoyl)-1H-imidazol-4-yl)pyridin-1-oxyde
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 | PubChem = {{CID|46831476}}{{SID|}}
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 | SMILES = CN(C1CCCCC1)C(=O)N2C=C(N=C2)C3=C[N+](=CC=C3)[O-]
 | InChI = 1S/C16H20N4O2/c1-18(14-7-3-2-4-8-14)16(21)19-11-15(17-12-19)13-6-5-9-20(22)10-13/h5-6,9-12,14H,2-4,7-8H2,1H3
 | InChIKey = DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N
 | StdInChI = 
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<!-- Propriétés chimiques -->
 | formule = |C=16|H=20|N=4|O=2
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 | parametreSolubilite = <!-- {{Unité/2||MPa|1/2}} ({{température||°C}}) -->
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<!-- Thermochimie -->
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<!-- Propriétés biochimiques -->
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<!-- Cristallographie -->
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 | classe = {{Infobox Chimie/Groupe espace||ref=}}
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<!-- Propriétés optiques -->
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 | DL50 = <!-- {{Unité/2||mg||kg|-1}} (souris, [[Ingestion|oral]]) <br /> (souris, [[Injection intraveineuse|i.v.]]) <br /> (souris, [[sous-cutané|s.c.]]) <br /> (souris, [[intrapéritonéal|i.p.]]) -->
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 | classeTherapeutique = Pathologies neurologiques et psychiatriques<ref name="Bial" />
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<!-- Composés apparentés -->
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<!-- Supplément -->
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}}<!-- ----------------------------- Fin de l'infoboîte ----------------------------- -->

Le '''BIA 10-2474''' est un [[Inhibiteur enzymatique|inhibiteur]] [[Recherche médicale|expérimental]] du système enzymatique [[Hydrolase des amides d'acides gras|FAAH]]<ref>
{{Lien web
 |url=https://www.reuters.com/article/idUSL8N14Z3VU
 |titre=BRIEF-Bial says firmly committed to ensure wellbeing of test participants
 |langue=en
 |auteur=Reuters Editorial
 |jour=15 |mois=janvier |année=2016
 |site=www.reuters.com
}}</ref> en phase d'essai jusqu'en {{date-|janvier 2016}} par le laboratoire [[Bial (entreprise)|Bial]], {{Langue|en|texte=leader}} de l'industrie pharmaceutique [[Portugal|portugaise]]. La molécule, testée comme [[antalgique]]<ref>
{{Lien web
 |url=http://www.biocentury.com/products/bia_10-2474
 |titre=BIA 10-2474 |langue=en
 |site=www.biocentury.com
}}</ref>{{,}}<ref>
{{Lien web
 |url=http://adisinsight.springer.com/drugs/800044029
 |titre= BIA 102474
 |site=adisinsight.springer.com
}}</ref>, entre en interaction, au sein de l'organisme humain, avec le [[système endocannabinoïde]]<ref>
{{Lien web
 |url=https://www.bloomberg.com/news/articles/2016-01-15/testing-on-bial-s-drug-led-to-brain-dead-patient-france-says
 |titre=France Ties Brain-Dead Person to Tests of Bial-Portela Drug
 |langue=en
 |auteurs=Angeline Benoit, Makiko Kitamura
 |jour=15 |mois=janvier |année=2016
 |site=www.bloomberg.com
}}</ref>{{,}}<ref>
{{Lien web
 |url=http://www.ledauphine.com/france-monde/2016/01/15/rennes-un-patient-en-etat-de-mort-clinique-apres-un-essai-therapeutique
 |titre= France/Monde - Essai thérapeutique : 90 personnes ont pris la molécule
 |site= www.ledauphine.com
 |jour=15 |mois=janvier |année=2016
}}</ref>. À la suite d'un essai clinique mortel chez son prestataire [[Biotrial]], Bial abandonne définitivement ses recherches sur cette molécule<ref name="fin partie">{{lien web |url=https://www.lequotidiendumedecin.fr/actualites/article/2016/07/07/essai-de-rennes-fin-de-partie-pour-bia-10-2474_818966 |site=www.lequotidiendumedecin.fr |titre=Essai de Rennes : fin de partie pour BIA 10-2474 |date=07 juillet 2016 |éditeur=Société des Éditions Scientifiques et Culturelles}}.</ref>.

== Structure et action ==
La structure chimique du BIA 10-2474 est décrite dans le protocole d'essai clinique BIA-102474-101 publié par l'[[Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé|ANSM]]<ref>
{{Lien web
 |url=http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Essai-clinique-BIA-102474-101-Bial-Biotrial
 |format=pdf
 |titre=Clinical Study Protocol N° BIA-102474-101
 |langue=en
 |site= ansm.sante.fr
}}</ref>, développée de manière sélective à partir des composés chimiques décrits dans le brevet WO 2010/074588<ref>{{Brevet|WO|2010074588|« La présente invention concerne des composés et des compositions destinés à inhiber l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH), l'utilisation des composés en thérapie et, notamment, pour traiter ou prévenir des conditions dont le développement ou les symptômes sont liés à des substrats de l'enzyme FAAH, et des procédés de traitement ou de prévention utilisant les composés et les compositions », Laszlo Kiss, Bial - Portela et {{Cie}}, 2010}}</ref>.

Le système enzymatique FAAH dégrade des [[neurotransmetteur]]s comme l'[[anandamide]]<ref>
{{Lien web
 |url=https://www.newscientist.com/article/dn28782-six-in-hospital-after-french-pain-relief-drug-trial-goes-wrong/
 |titre=Six in hospital after French pain relief drug trial goes wrong
 |langue=en
 |auteur=Debora Mackenzie
 |site=www.newscientist.com
}}</ref>, ce qui peut influer sur les modes et les rythmes d'alimentation et de sommeil, sur le soulagement de la douleur également<ref>{{Cite pmid|21764305}}</ref>{{,}}<ref name="brevets"/>.
Certains inhibiteurs du FAAH ont été proposés pour toute une gamme d'affections nerveuses, y compris l'[[anxiété]], l'[[alcoolisme]] et la [[douleur]]. Le laboratoire Bial détient divers brevets concernant les inhibiteurs au [[Hydrolase des amides d'acides gras|système enzymatique FAAH]]<ref>
{{Lien web
 |url=https://www.google.com/patents/WO2015016729A1
 |titre=Brevet {{n°|WO2015016729A1}} - Composés d'urée et leur utilisation comme inhibiteurs de l'enzyme FAAH
 |site= google.com/patents
 |année=2015
}}</ref>{{,}}<ref name="brevets">[https://www.google.com/patents/WO2015012708A1 « (WO2015012708A1) Imidazolecarboxamides et leur utilisation comme inhibiteurs de FAAH »]<br />
[https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2015016729 « (WO2015016729) Composés d'urée et leur utilisation comme inhibiteurs de FAAH »]<br />
{{en}} Kiss Laszlo Erno, Gusm O De Noronha Rita, Rosa Da Costa Pereira Carla Patrícia, Pinto Rui, [http://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=WO&NR=2015016729&KC=&FT=E&locale=en_EP « WO2015016729 (A1) - Urea compounds and their use as FAAH enzyme inhibitors »], publié le 5 février 2015, assigné à Bial.</ref>.
La molécule testée est décrite sur le site Internet de Bial comme destinée à des {{Citation|pathologies neurologiques et psychiatriques<ref name="Bial">
{{Lien web
 |langue=en
 |url=https://www.bial.com/en/r_d.2/pipeline.29/pipeline.a27.html
 |titre=Bial - Pipeline
 |site=www.bial.com/en
}}</ref>.}}

== Essais cliniques ==
Les [[essai clinique#Phase pré-clinique|essais précliniques sur animaux]] ont lieu en {{Date|juillet 2015}} sur des souris, des rats, des chiens et des singes<ref>{{Lien web|url=http://www.igas.gouv.fr/IMG/pdf/2016-012R_TOME_1_RAPPORT_DEFINITIF_23-05_.pdf|site=www.igas.gouv.fr|titre=Enquête sur des incidents graves survenus dans le cadre d'un essai clinique|page=21}}</ref>.

Le {{Date|9 juillet 2015}}, le laboratoire [[Biotrial]]<ref>[http://www.biotrial.fr Biotrial], site officiel.</ref> Rennes, une [[Attaché de recherche clinique#ARC de « monitorage »|CRO ({{Citation étrangère |langue=en |contract research organization}})]], commence des [[Essai clinique#Phase I|essais de phase {{I}}]] chez l'homme<ref>{{en}} John Brosky, Cormac Sheridan, [http://www.bioworld.com/content/six-hospitalized-bial-clinical-trial-france-0 « Six hospitalized in Bial clinical trial in France »], sur ''bioworld.com''</ref>. {{nombre|90|sujets}}, âgés de 28 à {{unité|49|ans}}, se portent volontaires pour absorber la molécule<ref>
{{Lien web
 |url = https://www.reuters.com/article/us-france-health-test-idUSKCN0UT131
 |titre = French drug trial disaster leaves one brain dead, five injured |langue=en 
 |auteur = Matthias Blamont
 |jour=15 |mois=janvier |année=2016
 |site=www.reuters.com/article
}}</ref>. La première partie de l'essai consiste à administrer une {{page h'|dose}} unique à chaque sujet, avec huit sujets par palier de dose, six recevant le produit étudié et deux recevant un [[Placebo (pharmacologie)|placebo]]. Les paliers réalisés comme prévu sont {{unité/2|0.25|mg}}, {{unité/2|1.25|mg}}, {{unité/2|2.5|mg}}, {{unité/2|5|mg}}, {{unité/2|10|mg}}, {{unité/2|20|mg}}, {{unité/2|40|mg}} et {{unité/2|100|mg}}. La deuxième partie est une étude sur douze sujets prenant chacun successivement deux fois une dose de {{unité/2|40|mg}} sans puis avec une alimentation riche. La troisième partie de l'essai consiste à administrer à chaque sujet une dose quotidienne répétée pendant dix jours consécutifs. Comme dans la première phase, il y a des paliers de dose et huit sujets, dont deux reçoivent un placebo par palier de dose. Les cinq doses de cette deuxième partie sont {{unité|2.5|mg/j}}, {{unité|5|mg/j}}, {{unité|10|mg/j}}, {{unité|20|mg/j}} et {{unité|50|mg/j}} chaque fois pendant dix jours. C'est lors du cinquième palier de cette deuxième phase qui débute le {{date|6 janvier 2016|en santé et médecine}}, qu'un homme est [[Hospitalisation|hospitalisé]] au [[Centre hospitalier universitaire de Rennes|CHU de Rennes]] le {{date-|10 janvier}}, après cinq jours. Les cinq<ref name="LeMonde20160116">
{{Lien web
 |url=https://www.lemonde.fr/societe/article/2016/01/15/essai-therapeutique-a-rennes-un-volontaire-en-etat-de-mort-cerebrale_4848001_3224.html
 |titre=Ce que l'on sait de l'accident survenu lors d'un essai clinique à Rennes
 |site=lemonde.fr
 |jour=16 |mois=janvier |année=2016
 |consulté le=17 janvier 2016
}}</ref>{{,}}<ref name="pourquoidocteur"/> autres volontaires reçoivent une sixième dose le {{date-|11 janvier}} avant que l'essai ne soit arrêté. Le premier patient hospitalisé, considéré en état de [[mort cérébrale]]<ref name="pourquoidocteur">
{{Lien web
 |url=http://www.pourquoidocteur.fr/Articles/Question-d-actu/13720-Essai-therapeutique-a-Rennes-chronologie-d-un-drame
 |site=www.pourquoidocteur.fr/Articles/Question-d-actu/
 |titre=6 personnes hospitalisées |sous-titre=Essai thérapeutique à Rennes : chronologie d'un drame
 |auteur=Marion Guérin
 |jour=15 |mois=janvier |année=2016
 |consulté le=16 janvier 2016
}}</ref>{{,}}<ref>
{{Lien web
 |url = https://www.bbc.com/news/world-europe-35320895
 |titre = France clinical trial : 90 given drug, one man brain-dead |langue=en
 |site=www.bbc.com/news
}}</ref>{{,}}<ref>
{{Lien web
 |url=http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2016/01/15/a-clinical-disaster-in-france
 |site=blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2016/01/15/
 |titre=In the pipeline |sous-titre=A Clinical Disaster in France |langue=en
 |auteur=Derek Lowe
 |jour=15 |mois=janvier |année=2016
 |consulté le=16 janvier 2016
}}</ref>, décède le {{Date|17 janvier 2016}}<ref>
{{Lien web
 |url=http://www.leparisien.fr/laparisienne/sante/essai-therapeutique-a-rennes-le-patient-en-etat-de-mort-cerebrale-est-decede-17-01-2016-5459145.php
 |site=www.leparisien.fr
 |titre=Essai thérapeutique à Rennes : le patient en état de mort cérébrale est décédé
 |auteur=Marion Guérin
 |jour=17 |mois=janvier |année=2016
 |consulté le=17 janvier 2016
}}</ref>.

Le {{date-|8 juillet 2016}}, [[Bial (entreprise)|Bial]] annonce qu'il abandonne définitivement ses recherches sur cette molécule<ref name="fin partie"/>.

Depuis l'accident de Londres avec le TGN1412 en 2006, l'[[Agence européenne des médicaments]] (EMA) a rédigé une recommandation d'administrer chaque nouvelle dose à un seul sujet à la fois<ref>{{lien web|lang=en|format=pdf|titre=Committee for medicinal products for human use (CHMP) – Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-man clinical trials with investigational medicinal products|url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002988.pdf|éditeur=EMA|lieu=Londres|jour=1|mois=septembre |année=2007|consulté le=29 janvier 2016}}</ref> mais il semble que l'[[Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé|ANSM]], qui indique sur son site : {{Citation|L'évaluation du protocole par l'ANSM a été réalisée en prenant en compte la recommandation européenne relative aux essais de premières administrations d'un médicament à l'homme.}}<ref>{{lien web|url=http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Essai-clinique-BIA-102474-101-du-laboratoire-BIAL-Publication-du-protocole-clinique-Point-d-Information |titre=Essai clinique BIA-102474-101 du laboratoire BIAL : Publication du protocole clinique - Point d'Information|jour=22|mois=janvier|année=2016|éditeur=ANSM|consulté le=29 janvier 2016}}</ref>, ignore le contenu de cette recommandation.

[[Merck & Co.|Merck]] ({{Lien|lang=en|fr=MK-4409}})<ref>{{Cite pmid|24944750}}</ref>{{,}}<ref>
{{Lien web
 |url=https://www.merck.com/research/pipeline/MerckPipeline_Oct09_Final_10-15-09_10-Q.pdf |format=pdf
 |titre=Merck Pipeline, Oct 2009 |langue=en
 |auteur=Merck
 |jour=15 |mois=octobre |année=2009
 |série = Merck
}}</ref> et [[Pfizer]] ({{Lien|lang=en|fr=PF-04457845}})<ref>{{Cite pmid|22044402}}</ref> ont déjà quant à eux développé et testé cliniquement des inhibiteurs du système FAAH sans essuyer de tels [[Effet indésirable|effets indésirables]].

== Enquêtes ==
{{Affaire judiciaire en cours}}
À la suite de l'essai thérapeutique mortel, des enquêtes judiciaires et administratives<ref>{{Lien web|url=http://www.igas.gouv.fr/spip.php?article531|site=www.igas.gouv.fr|titre=Enquête sur des incidents graves survenus dans le cadre de la réalisation d’un essai clinique - Rapport définitif|date=23 mai 2016}}</ref> ont été initiées. En France, une enquête est ouverte pour blessures involontaires<ref name="LeMonde20160116"/>.

== Suites ==
En {{date-|novembre 2016}}, la France modifie sa réglementation en obligeant les promoteurs des essais sur des volontaires à signaler à l'ANSM « sans délai » les effets indésirables graves observés<ref>https://www.ouest-france.fr/sante/essais-cliniques-en-cas-d-effet-indesirable-grave-l-essai-doit-etre-suspendu-6702314</ref>.

== Notes et références ==
{{Traduction/référence|en|BIA 10-2474|700086393}}
{{Références|colonnes=2}}

== Voir aussi ==
=== Articles connexes ===
* {{Lien|lang=en|fr=TGN1412}}, test d'une molécule à Londres en 2006, ayant conduit à l'hospitalisation de 6 personnes.

=== Liens externes ===
* {{Lien web
 |langue=en
 |url=https://www.bial.com/en/r_d.2/pipeline.29/pipeline.a27.html
 |titre=Bial - Pipeline
 |site=www.bial.com/en
}}
* {{Lien web
 |url=https://www.google.com/patents/WO2015016729A1
 |titre=Brevet {{n°|WO2015016729A1}} - Composés d'urée et leur utilisation comme inhibiteurs de l'enzyme FAAH
 |site= google.com/patents
 |année=2015
}}
* {{en}} [http://www.freepatentsonline.com/20150174103.pdf ''Urea compounds and their use as enzyme inhibitors''], brevet Bial

{{Palette|Cannabinoïdes}}
{{Portail|biochimie|santé|pharmacie|neurosciences|risques majeurs}}

[[Catégorie:Imidazole]]
[[Catégorie:Carbamide]]
[[Catégorie:Azine]]
[[Catégorie:Oxyde]]
[[Catégorie:Cyclohexane]]
[[Catégorie:Inhibiteur de protéase à sérine]]
[[Catégorie:Recherche médicale]]
[[Catégorie:Catastrophe sanitaire]]
[[Catégorie:Catastrophe en France]]
[[Catégorie:2016 en France]]
[[Catégorie:Médicament agissant sur le système nerveux]]