Artémisinine

L’artémisinine est une molécule organique de formule brute C₁₅H₂₂O₅, et la substance active médicamenteuse isolée de l'Armoise annuelle (Artemisia annua). Il s'agit d'une lactone sesquiterpénique portant un groupe peroxyde qui semble être responsable de son efficacité thérapeutique.

Elle est la base des médicaments antipaludiques les plus récents et actuellement les plus efficaces. Les essais cliniques de phase III menés démontrent aussi sa bonne potentialité comme médicament pour traiter la bilharziose et de la distomatose. Des essais de phase pré-clinique sont également en cours, notamment avec son dérivé la dihydroartémisinine, dans le but de traiter certains cancers, dont celui du sein, avec moins d'effets secondaires que la chimiothérapie classique.

Histoire

Pharmacopée traditionnelle

L'armoise (Artemisia annua) contenant l'artémisinine.

L'Armoise annuelle, qui appartient à la famille des Asteraceae, est utilisée en herbologie chinoise depuis plus de Modèle:Unité. Son plus ancien usage formulé par écrit figure dans un texte appelé Recettes pour cinquante-deux maladies (Modèle:Zh-stp) datant de Modèle:An av. J.-C. découvert, parmi d'autres textes ayant trait à 283 traitements médicaux différents, dans une tombe mise à jour sur le site de Mawangdui et datant de la dynastie HanModèle:,. Une des recettes décrit Modèle:Citation.

Ge Hong en parle aussi dans son ouvrage intitulé Manuel de prescriptions pour les situations d'urgence (Modèle:Zh-stp) rédigé au début du Modèle:IVe siècle ainsi que l'herboriste Li Shizhen dans son Grand Traité d'herbologie (Modèle:Zh-stp) écrit entre 1552 et 1587 et où sont codifiées Modèle:Unité. Selon Li Shizhen, la préparation doit consister en Modèle:Citation.

Histoire contemporaine

L’histoire contemporaine de l’artémisinine commence pendant la guerre du Viêt Nam lorsque l’armée nord-vietnamienne construit tout un réseau de souterrains. Comme ces tunnels récupèrent toute l’eau de pluie, les anophèles transporteurs du paludisme s'y reproduisent dans l’eau stagnante. Le problème prend une telle ampleur, que l’armée nord-vietnamienne aurait perdu plus de soldats par le paludisme que par les armes. Les Nord-vietnamiens se sont alors tournés vers la Chine de Mao Zedong pour essayer de trouver une solution.

En 1967, des chercheurs militaires chinois se sont donc attelés à l'étude des remèdes traditionnels à base de plantes avec l'espoir d’en trouver un d’efficace contre la variété de paludisme endémique dans la péninsule indochinoise. Ils ont assez rapidement trouvé l’Armoise annuelle et, dans une région de Chine peu touchée par cette maladie, ils ont observé, qu’au premier symptôme de paludisme, les habitants de cette région buvaient, selon une tradition millénaire, une décoction issue de Modèle:Langue. Généralement administrée sous forme de macération, elle n’avait pas d’effet secondaire visible et semblait très efficace.

Après l'étude de plus de Modèle:Unité traditionnels et le test de Modèle:Unité, l'isolement de l'artémisinine fut réussie, sous la direction du professeur Tu. C'est en 1972 qu'un des chercheurs, essayant d'extraire la (ou les) substance(s) active(s) de la feuille d'Armoise annuelle, eut l'idée originale d'utiliser un solvant non aqueux (Modèle:Page h' ou alcool suivant les versions). Il obtint (après purifications répétées sur gel de silice) une substance huileuse jaunâtre qu'il put cristalliser en une poudre blanchâtre faiblement soluble dans l'eau mais bien dans la plupart des solvants organiques (dichlorométhane, acétone) présentant une bonne stabilité thermique à température ambiante et, le plus important, capable de tuer Plasmodium falciparum in vitro. Ses actions antipaludiques et l'élaboration d'un procédé d'extraction simple ont rapidement suivi.

Sa structure a été confirmée en 1979 par des analyses cristallographiques par rayons X et l'utilisation d'un microscope électronique à balayage. C'est une lactone sesquiterpènique avec deux atomes d'oxygène liés par un pont peroxyde au-dessus d'un cycle à sept atomes de carbone (Modèle:Cf. le tableau ci-dessus). Elle possède sept centres d'asymétrie autorisant un grand nombre de stéréoisomères, mais, par chance, Artemisia annua n'en synthétise qu'un seul ; néanmoins, le caractère totalement asymétrique de la molécule d'artémisinine rend sa synthèse artificielle particulièrement difficile, en particulier à des coûts acceptables (d'où l'utilisation de dérivés semi-synthétiques comme l'artésunate, l'artéméther et l'artéether).

Ce n'est qu'après le constat, au début des années 1990, de l'aggravation des phénomènes de résistance du parasite envers les médicaments classiques comme la chloroquine ou l'amodiaquine que les laboratoires pharmaceutiques ont commencé à s'y intéresser, et il fallut attendre 2001 pour que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) déclare l'artémisinine Modèle:Citation. En 2006, elle recommandait toutefois d'arrêter la monothérapie afin d'éviter les risques de résistance : l'artémisinine affaiblit le parasite mais ne le tue pas systématiquement, et elle présente son efficacité maximale en association avec d'autres anti-paludiques (ACT). Malgré cela, en Modèle:Date deux études indépendantes ont rapporté pour la première fois une augmentation significative de la résistance à l'artémisinine de P. falciparum sur le terrain, au Cambodge, probablement en conséquence de pratiques et de traitements incorrects, tel que cela avait été prédit en 2006 par l'OMS. En 2021, cette résistance partielle est confirmée au Rwanda.

En 2015 Tu Youyou reçu un prix Nobel de médecine pour sa découverte.

Production

Le procédé de séparation des substances contenues dans les feuilles sèches de l'Armoise annuelle pour la production de l'artémisinine est la solubilité. Le fructose-1,6-bisphosphate est d'abord éliminé du composé amorphe qui est transformé en alcool par réaction d'oxydoréduction avec un complexe NADPH oxydase suivie d'une oxydation pour obtenir un aldéhyde qui est lui-même transformé en acide puis en hydroperoxyde par photo-oxydation avant de recevoir sa liaison péroxyde. La micronisation est obtenue à une température d’extraction de Modèle:Température sous une pression de Modèle:Unité/2 avec précipitation à Modèle:Température via un tuyau de ø Modèle:Unité/2. La taille du matériau granulaire ainsi obtenu est de Modèle:Unité/2.

La biodisponibilité de l'artémisinine étant assez faible (Modèle:Unité), celle-ci est transformée en dérivés semi-synthétiques ayant tous cette liaison péroxyde :

• dihydroartémisinine (synonyme : arténimol) par réaction d'oxydoréduction, notamment, grâce à un cytochrome P450. C'est le métabolite secondaire de tous ses dérivés :
  • artésunate par l'acide succinique anhydre dans un milieu alcalin et ayant une bonne hydrophilité,
  • artéméther (synonyme : arténam) par le méthanol dans un milieu acide et ayant une bonne liposulubilité,
  • artééther (synonyme : artémotil) par l'éthanol dans un milieu acide,
  • acide artélinique,
    • artélinate : (synonyme : sodium artélinate) sel de l'acide artélinique,
  • artéflène,
  • artémisinone.

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  Modèle:Centrer
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  Modèle:Centrer
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  Modèle:Centrer.

Le prix de revient est élevé comparativement à celui d'une quelconque molécule 100 % synthétique. Il faut Modèle:Unité/2 de plantes fraîches entières à l'hectare pour produire Modèle:Unité/2 de feuilles sèches dont est extrait environ 1,3 % d'artémisinine. Entre 2005 et 2008, ce prix a varié entre Modèle:Unité/2 le kilogramme.

La production s'améliore avec l'arrivée de nouvelles générations d'Armoise annuelle donnant un plus grand pourcentage de substance active et l'optimisation de la chaine de production.

Utilisant une levure transgénique, le laboratoire pharmaceutique Sanofi Pasteur annonce, en 2013, que le groupe est maintenant capable de produire l'artémisinine au prix de revient de Modèle:Unité/2 le kilogramme.

Mode d'action

L’artémisinine est une lactone sesquiterpénique portant un groupe peroxyde qui semble être la clé de son efficacité. Elle bloquerait une enzyme qui permet au parasite de pomper le calcium et l'empêchant ainsi de se développer.

Tandis que l'artéméther, c'est-à-dire la molécule de peroxyde réduite de l’artémisinine, réagit avec le fer des globules rouges pour créer des radicaux libres qui, à leur tour, détruisent les membranes du parasite ou de certaines cellules cancéreuses et les tuent. À noter cependant que la présence de toute substance protégeant des dommages radicalaires (antioxydant) pourrait contrarier son efficacité.

Thérapies

Artemisia annua contenant l'artémisinine.

Si l'artémisinine et ses dérivés sont surtout connus pour leur rôle thérapeutique en première intention dans le traitement de la malaria due aux cinq espèces de Plasmodium responsables de la maladie chez l'homme, ils sont aussi utilisés dans les cas de bilharziose, de distomatose, de leishmaniose viscérale et de pancréatite chronique ainsi que comme marqueur biologique d'une nécrose hépatiqueModèle:,.

Paludisme

La prescription d'artémisinine, sous forme d'infusions, dont l'eau ne doit pas être bouillante car l'eau bouillante détruit l'ArtémisinineModèle:,, de feuilles séchées de l'Armoise annuelle peut s'avérer très efficace et des résultats acceptables ont été obtenus avec des cures sous forme de tisanes, à utiliser au moment des fièvres. Les meilleurs résultats sont obtenus par macération et trituration dans l'eau froide, ou infusion dans le lait dont les lipides favorisent la dissolution de l'artémisinine.

Pourtant, cette utilisation en tisane fut fortement et rapidement déconseillée par l'Modèle:Abréviation, car cette approche pouvait favoriser la résistance du parasite à la molécule semi-synthétique de l'artéméther. Bien que l'application du principe de précaution de la part de l'Modèle:Abréviation discrète soit louable, certains firent remarquer qu'aucune forme de résistance à l'artémisinine n'a été enregistrée en Chine, alors que cette tisane est utilisée seule depuis près de Modèle:Nombre. L'incertitude apparue découlait de la possibilité nouvelle d'une utilisation systématique et d'une application en masse de traitements à base d'artémisinine de qualité plus ou moins variable sur une très nombreuse population, une situation qui jusqu'à présent ne s'était encore jamais produite avec cette substance. C'est pourquoi, dès 2002, l'OMS publie une recommandation claire sur la nécessité d'utiliser l’Modèle:Lang (ACT) dans les pays touchés par les résistances aux antipaludiques classiques. Sur l'avis d'experts internationaux, elle recommande l'introduction de polythérapies pour remplacer les monothérapies dans le traitement du paludisme et préconise en particulier le recours à des associations médicamenteuses contenant des dérivés d'artémisinine.

La politique de précaution pratiquée par l'Modèle:Abréviation discrète s'est avérée réaliste car, dès 2009, les premiers cas de résistance de Modèle:Lang à l'artémisinine ont été signalés et confirmés en Asie du Sud-EstModèle:,. C'est ainsi qu'en Modèle:Date, elle édite une mise à jour de ses recommandations.

Cependant, une monothérapie à base d'artémisinine, ou d'un de ses dérivés comme l'artésunate ou l'artéméther ainsi que leur métabolite commun : la dihydroartémisinine, administrée sous forme de suppositoire, comme un Rectocap de Modèle:Unité d'artésunate, peut s'avérer particulièrement utile dans les cas de paludisme simple quand les patients sont incapables d'ingérer (vomissements répétés, impossibilité de manger/boire/téter, convulsions récurrentes, absence de réactions à la douleur, coma, absence de réactions psychomotrices) ou quand les présentations injectables ne sont pas disponibles ou qu'elles sont impossibles à administrer. À noter, aussi, que l'utilisation d'une capsule rectale est préférable à une injection intramusculaire (IM) car n'importe qui est capable de l'administrer, il n'y a aucun risque d'infection par l'aiguille et la durée de réponse du produit est plus rapide. Elle est aussi préconisée par injection intraveineuse (IV) en traitement de première intention dans les cas de paludisme sévère.

Cette monothérapie (monodose de Modèle:Unité, ce qui est le plus communément conseillé, ou de minimum Modèle:Unité) induit une réaction parasitaire dans les douze heures et est supérieure à la quinine dans les vingt-quatre heures. Elle doit impérativement être suivie, dès que possible, par un traitement avec une association médicamenteuse d'une Modèle:Abréviation.

Bilharziose

Au début des années 1980, des chercheurs chinois ont découvert que l'artémisinine et ses dérivés sont aussi des anthelminthiques efficaces contre Schistosoma japonicum, un des schistosomes responsables de la bilharziose. Des essais cliniques de phase III furent menés, au début des années 2000 et avec succès, en Afrique et en Chine sur d'autres espèces de trématodes responsables de la bilharziose et de la distomatose.

L'effet antiparasitaire le plus important se produit lorsque le schistosome est au stade juvénile de schistosomuleModèle:,.

Dans l'avenir, l'artémisinine et ses dérivés, au vu de leurs faibles effets secondaires et de leur demi-vie nettement plus longue (entre Modèle:Unité/2 pour l'artémisinine contre Modèle:Unité/2 pour le praziquantel) devraient prendre une place importante au côté du praziquantel qui est, actuellement, le médicament le plus utilisé pour traiter la bilharziose.

Cancers

Des recherches in vitro ont montré l'action anticancéreuse de l'artémisinine combinée à du fer. En arrêtant le facteur de transmission E2F1, l'artémisine intervient dans la destruction des cellules cancéreuses – essais menés sur les cancers du poumon et du sein.

Covid-19

L'Institut malgache de recherches appliquées (IMRA) a mis au point en 2020 le Covid-Organics, à base de plantes dont l'armoise annuelle, qui permettrait de lutter contre l'épidémie de Covid-19. L'OMS, tout en se déclarant favorable aux médecines traditionnelles, rappelle toutefois que la prudence est de mise, tant que l'efficacité n'est pas prouvée scientifiquement.

Les recherches menées par le laboratoire californien Mateon Therapeutics indiquent que l’artémisinine inhiberait fortement la multiplication du virus causant le Covid-19 avec un excellent coefficient de sécurité. En juin 2020, le Dr Vuong Trieu, PDG de Mateon déclare que « l’efficacité de l’artémisinine reste à tester dans des essais cliniques bien contrôlés et suffisamment poussés, mais elle présente de nombreux avantages pour lutter contre le Covid-19 ».

Effets indésirables

L'artémisinine est, en règle générale, bien tolérée par voie entérale et n'a que peu d'effets secondaires de trouble du système digestif le plus souvent causé par hyporexie ou dysphagie. Ces effets sont plus fréquents lors d'une infection par Plasmodium falciparum. Sa dose létale médiane est légère (Modèle:Unité/2 par voie entérale chez le Rat domestique). Une certaine neurotoxicité et des effets abortifs sont observés lors d'essais prolongés chez le Rat domestique mais vu la clairance rapide (demi-vie entre Modèle:Unité/2 dans le plasma sanguin) et l'exposition courte (Modèle:Unité/2) à la substance active lors d'une thérapie, ces risques sont considérés comme nuls chez les patients impaludés qui ne sont pas des femmes enceintes. Possibilité d'allergie à l'artémisinine (en infusion et en injection)Modèle:Refnec.

L'administration par injection intraveineuse (IV) peut entraîner dans 10 à 25 % des cas une anémie hémolytique qui apparaitra souvent post-traitementModèle:,.

Écotoxicité

L'artémisinine est écotoxique pour le plancton. Sa EC50 est toxique à partir de Modèle:Unité/2 pour les Daphnies, de Modèle:Unité/2 pendant 72 heures pour la Chlorophyceae Selenastrum capricornutum et de Modèle:Unité/2 pendant 3 heures pour les micro-organismes de la boue activée.

Bibliographie

• Modèle:Ouvrage Modèle:Commentaire biblio SRL
• Modèle:Ouvrage
• Modèle:Ouvrage
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• Tu Youyou, De Artemisia Annua L. aux artemisinines - La découverture et le développement des artemisinines et des agents antipaludiques, EDP sciences, Quintesciences, 2019, Modèle:ISBN.

Articles connexes

• Fear, uncertainty and doubt
• Armoise annuelle
• Artemisinin-based combination therapy